Heather D Durham, PhD
La Pre Heather Durham cherche à comprendre les mécanismes responsables des maladies des motoneurones et à trouver des thérapies pour aider les cellules vulnérables à se défendre elles-mêmes. Plusieurs mutations génétiques responsables de formes familiales de maladies des motoneurones ont été déterminées, ce qui facilite la constitution de culture cellulaire et de modèles animaux pour l’étude en laboratoire. Le laboratoire de la Pre Durham étudie la sclérose latérale amyotrophique (SLA), attribuable aux mutations du gène qui code l’enzyme de la superoxyde dismutase à cuivre et à zinc (SOD-1), l’atrophie musculaire spinale et bulbaire (ou maladie de Kennedy) attribuable à une expansion de triplets CAG dans le gène codant pour le récepteur aux androgènes, et la maladie de Charcot-Marie-Tooth causée par des mutations dans les gènes codant pour la protéine des neurofilaments légers (NF-L) et les protéines chaperons HspB1 (Hsp27) et HspB8 (Hsp22). Une des propriétés communes des protéines mutantes causant les maladies héréditaires transmises selon le mode dominant est la propension au mauvais repliement, à l’agglutinement et à la formation d’agrégats insolubles dans les cellules.
Afin d’étudier pourquoi ces protéines mutantes s’accumulent et bouleversent la physiologie des cellules les plus vulnérables aux atteintes, la Pre Durham a créé des modèles de culture primaire en exprimant des gènes humains mutants et de type sauvage dans des motoneurones de cultures de moelle épinière de souris. En utilisant ces cultures et des modèles de souris transgénique, ses travaux lient la vulnérabilité des motoneurones à leurs réactions au stress et aux protéines lésées. L’équipe de chercheurs tente de comprendre pourquoi les protéines mutantes associées à la maladie sont traitées différemment dans des tissus vulnérables comparativement à celles qui résistent aux lésions. Elle cherche des médicaments qui peuvent augmenter les niveaux de protéines protectrices ou faciliter l'élimination des protéines endommagées pour que les cellules stressées puissent se défendre elles-mêmes. Le programme de recherche comprend l’étude des mécanismes fondamentaux sous-jacents au seuil élevé d’activation de voies cytoprotectrices dans les motoneurones.
Les chercheurs du laboratoire de la Pre Durham ont aussi montré que la neurotransmission glutamatergique, par laquelle les motoneurones reçoivent l’information du cerveau et des neurones sensoriels périphériques, favorise l’agrégation et la toxicité de protéines mutantes de façon dépendante du calcium. Ils ont recours à des méthodes d’imagerie de pointe pour observer la fonction et le transport d’organelles dans des motoneurones vivants, afin d’étudier comment le stress de la vie normale et la superposition de protéines mutantes contribuent à la mort des motoneurones. Des protéines toxiques et repliées inadéquatement peuvent aussi être générées à la suite de lésions causées par l’environnement cellulaire, y compris des radicaux libres. Par conséquent, les chercheurs espèrent que leurs travaux présenteront un intérêt pour des formes sporadiques de maladies des motoneurones
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