Dans le cadre d’une étude ayant fait l’objet d’un article publié le 1er février 2017 dans la revue Nature, une équipe de chercheurs de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal de l’Université McGill composée d’Ayumu Sugiura, de Sevan Mattie, de Julien Prudent et de Heidi M. McBride, s’est penchée sur les origines d’organites appelés « peroxysomes ». Les scientifiques ont découvert que cet organite très important a deux origines, une particularité unique dans le domaine de la biologie cellulaire.
Nous nous sommes entretenus avec Heidi M. McBride, auteure principale de l’étude, afin d’en savoir davantage sur cette découverte.
- Qu’entend-on par « peroxysomes »?
Les peroxysomes sont de petits organites limités par une membrane qui se trouvent à l’intérieur de chaque cellule. On les appelle ainsi, car ils neutralisent le peroxyde cellulaire, très toxique, pour produire de l’eau. Dans le cadre de cette étude, nous nous sommes penchés sur la formation des peroxysomes dans les cellules de mammifères, dont les humains. Nous avons fait une découverte étonnante : les nouveaux peroxysomes prennent naissance sous forme d’organites hybrides. Ils proviennent donc de deux sources distinctes, soit le réticulum endoplasmique et les mitochondries.
- Les peroxysomes ont-ils d’autres fonctions que la dégradation du peroxyde?
En plus de posséder des enzymes qui neutralisent le peroxyde, les peroxysomes jouent un rôle essentiel dans la dégradation des acides gras complexes. De nombreuses maladies humaines, comme l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, sont causées par des mutations dans cette voie de dégradation, où l’on trouve une accumulation d’acides gras à très longue chaîne et d’acides gras ramifiés.
Les peroxysomes exercent toutefois des fonctions précises dans les différents tissus; ainsi, dans le foie, ils contiennent des enzymes qui produisent la bile, laquelle est transportée dans l’intestin pour y dégrader la nourriture. Dans le cerveau, les peroxysomes jouent un rôle essentiel dans la production d’un lipide protecteur particulier appelé plasmalogène, qui constitue près de 70 pour cent de la gaine de myéline qui recouvre les neurones. Ce sont donc des organites très importants qui ont fait l’objet de trop rares études dans un contexte de maladie.
- Vous parlez de myéline, terme souvent associé à la sclérose en plaques, maladie caractérisée par la dégradation de la gaine de myéline qui recouvre les neurones. Existerait-il un lien entre la formation des peroxysomes et la sclérose en plaques?
Les scientifiques n’ont pas encore élucidé le phénomène par lequel le dysfonctionnement des peroxysomes pourrait contribuer à l’apparition de maladies neurodégénératives, particulièrement la sclérose en plaques caractérisée par la perte de myéline et l’exposition des axones. Nous en sommes à étudier le comportement des peroxysomes dans des modèles de sclérose en plaques afin de déterminer si l’augmentation de leur nombre pourrait réduire la toxicité et contribuer à la reconstruction de la gaine de myéline. Nos travaux nous permettent de jeter un regard neuf sur la formation et la croissance des peroxysomes, et d’explorer des systèmes plus complexes intervenant dans la maladie.
- Existe-t-il des maladies où le rôle des peroxysomes est maintenant connu?
Oui. Il existe de nombreuses maladies rares caractérisées par l’impossibilité, pour les peroxysomes, de prendre naissance ou de remplir leur rôle. Ainsi, chez les personnes atteintes du syndrome de Zellweger, les peroxysomes sont carrément absents ou demeurent « vides » et non fonctionnels. Il s’agit d’une maladie extrêmement grave, car les patients ne peuvent produire de myéline ni de bile.
Leur organisme accumule donc de nombreux métabolites toxiques, comme le peroxyde et les acides gras. L’espérance de vie de ces malades est très courte, allant de quelques mois à environ deux ans. Il n’existe actuellement aucun traitement contre cette maladie; c’est pourquoi la recherche sur la biogenèse peroxysomale pourrait se révéler importante pour l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Quel est le rôle des mitochondries dans la formation des peroxysomes?
Les mitochondries sont souvent décrites comme les « centrales d’énergie » des cellules, dans la mesure où elles utilisent l’oxygène que nous respirons pour transformer le glucose et les lipides en énergie cellulaire. Le rôle des mitochondries est toutefois beaucoup plus complexe. À l’instar des peroxysomes, elles interviennent de multiples façons du point de vue biochimique. Elles partagent certaines fonctions avec ces derniers, dont la dégradation des acides gras ainsi que la production de bile dans le foie et de plasmalogène dans le cerveau.
Ces deux types d’organites jouent également un rôle important dans la neutralisation des substances chimiques toxiques. Toutefois, aucune étude avant la nôtre n’avait permis de mettre en lumière le rôle des mitochondries dans la formation de nouveaux peroxysomes. Nous avons en effet découvert, dans les cellules cutanées de patients atteints du syndrome de Zellweger chez qui le nombre de peroxysomes était diminué, que certaines protéines peroxysomales se trouvaient dans les mitochondries et d’autres, dans le réticulum endoplasmique. Ces protéines se retrouvent ensuite dans de petites vésicules membranaires qui sont éjectées de chaque organite. Lorsqu’elles fusionnent, les protéines qui se trouvaient dans des organites distincts s’agglomèrent pour ensuite former un complexe protéique de plus grande dimension qui agit comme une porte d’entrée à un grand nombre de protéines et d’enzymes peroxysomales dans le peroxysome nouvellement créé.
Nous avons également observé ce phénomène dans le cas de cellules normales et saines où le nombre de peroxysomes était grandement diminué, ce qui permet de croire qu’il existe une forme de mécanisme de détection qui « sait » qu’il est temps de créer de toutes pièces de nouveaux peroxysomes, ou qu’il est temps de laisser les peroxysomes existants croître et se diviser. Le mode de fonctionnement de ce système de détection dans le cerveau ou d’autres organes reste à élucider et pourrait faire l’objet de nos prochains travaux de recherche.
- Est-il inhabituel pour un organite de posséder une nature hybride comme celle des peroxysomes?
Oui! Il s’agit du tout premier exemple d’organite hybride dans le domaine de la biologie cellulaire. Les mitochondries et les peroxysomes étaient les seuls organites isolés et autonomes connus capables de croître et de se diviser d’eux-mêmes. Ces deux organites étaient les seuls à posséder de telles propriétés. Les mitochondries ‒ qui possèdent leur propre ADN, vestige de l’époque lointaine où elles étaient des protéobactéries alpha ‒ conservent la plus grande partie de leur autonomie. Les peroxysomes sont plus complexes, mais on admettait généralement qu’en plus de leur mode de croissance et de division autonome, ils pouvaient parfois être générés comme un sous-domaine du réticulum endoplasmique. Nos travaux conduisent à une réévaluation complète de ce modèle.
- Quelle incidence cette découverte aura-t-elle à l’avenir sur la recherche?
Nous espérons qu’elle permettra de jeter un nouvel éclairage sur cet organite essentiel et négligé des chercheurs. Le dysfonctionnement mitochondrial est incriminé dans un nombre sans cesse croissant de maladies, dont la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la maladie d’Alzheimer et le cancer. Compte tenu des liens étroits qui existent entre les mitochondries et les peroxysomes, il y a lieu de se demander comment le dysfonctionnement mitochondrial peut influer sur l’activité et la biogenèse des peroxysomes, et comment ces perturbations peuvent contribuer à aggraver la maladie.
Nos travaux ont soulevé de nouvelles questions et il nous faut maintenant mieux comprendre les mécanismes et les signaux à l’origine de la formation de nouveaux peroxysomes ainsi que le rôle de ces derniers dans les maladies rares ou courantes. Nous croyons que ces travaux viendront enrichir considérablement nos connaissances sur la biologie des peroxysomes et qu’ils nous permettront un jour de lever le voile sur le rôle de ces organites dans la progression des maladies humaines.
