Les scientifiques du Centre Azrieli pour la recherche sur l’autisme (CARA) s’attachent à créer et peaufiner de nouveaux modèles d’autisme. Spécialisés dans des domaines comme la technologie des cellules souches, la génétique, l’imagerie cérébrale, le développement de biomarqueurs et le séquençage du génome, ils mettent au point des systèmes de modèles novateurs pour étudier ce qui se passe à l’échelon génétique ou cellulaire afin que leurs expérimentations débouchent sur des options thérapeutiques inédites et efficaces.
Recherche clinique
Mayada Elsabbagh
Le laboratoire de résilience et de développement neurologique du Neuro, sous la direction de la Dre Mayada Elsabbagh, suit un modèle d’investigation clinique intégré pour faire participer les personnes autistes et leurs familles à des recherches qui leur bénéficient directement. Parallèlement, le réseau garantit des traitements cohérents et de qualité en i) simplifiant la transition entre les services pour la clientèle pédiatrique et adulte; ii) en renforçant la santé et le bien-être des patients grâce à l’exploration des troubles concomitants afin de trouver des causes ayant des implications plus vastes; et iii) en consolidant les capacités cliniques du réseau de soins par le perfectionnement professionnel et la formation, tout en offrant des consultations.
Études de recherche en cours :
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Caregiver Skills Training (CST), l’étude de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) est un programme novateur en libre accès sur les troubles du développement neurologique, y compris l’autisme.
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Québec 1 000 familles (Q1K), la première initiative de science ouverte cliniquement est intégrée à l’échelle d’une province, et dirigée par le Réseau pour transformer les soins en autisme (RTSA),
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Pathways in TSA, une étude longitudinale qui examine l’évolution des personnes autistes au fil du temps (il est à noter que le recrutement pour cette étude est terminé).
Génétique
Lan Xiong
La Dre Xiong concentre ses recherches sur la découverte des gènes associés à certains troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux et sur les mécanismes génétiques sous-jacents impliqués. Pour ce faire, elle a recours à diverses méthodes statistiques et technologies génétiques. Elle s’intéresse plus précisément au mécanisme de polygénicité et au partitionnement épigénétique potentiel de l’héritabilité dans certains troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux en utilisant des cohortes familiales spéciales et certaines populations consanguines isolées. Par ailleurs, elle a aussi fait la promotion active des collaborations et des partenariats du Neuro et de McGill avec plusieurs grands établissements et entreprises en Chine.
Wei-Hsiang Huang
Wei-Hsiang Huang, membre du CARA, se sert de modèles génétiques pour examiner le syndrome de Smith-Magenis (SMS), un trouble neurodéveloppemental de l’enfance associé à l’hyperphagie, l’obésité, les crises d’épilepsie et les traits autistiques. Dans son laboratoire, il a inactivé une ou deux copies du gène RAI1 (induit par l’acide rétinoïque) dans la lignée germinale ou dans le cerveau en développement des souris en provoquant une obésité et des déficits neurocomportementaux semblables à ceux du SMS. Lors d’une étude plus récente, ce laboratoire a supprimé globalement une ou deux copies du gène RAI1 au cours de deux fenêtres de développement postnatal en générant ainsi un modèle inductible de souris knock-out RAI1. On a ainsi constaté que la suppression retardée du gène RAI1 vers 3 ou 8 semaines n’avait aucun effet sur les fonctions neurocomportementales, mais entraînait une obésité à l’âge adulte et une diminution de l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans l’hypothalamus. Étonnement, la surexpression génétique du BDNF humain chez les souris hétérozygotes RAI1 a inversé l’obésité de type SMS, l’hyperphagie, les caractéristiques du syndrome métabolique et l’hyposociabilité. L’augmentation de la signalisation BDNF dans le noyau paraventriculaire ou le noyau ventromédian de l’hypothalamus suffisait pour médier l’effet anti-obésité. Ces travaux mettent en évidence la fonction du RAI1 au cours de différentes fenêtres temporelles après la naissance et fournissent des preuves in vivo de l’efficacité thérapeutique d’une augmentation de la signalisation BDNF dans un modèle préclinique de SMS chez la souris.
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Imagerie
Boris Bernhardt
Boris Bernhardt, Ph. D., professeur adjoint en neurologie et neurochirurgie et titulaire d’une chaire de recherche du Canada, dirige le laboratoire d’imagerie multimodale et d’analyse du connectome au Neuro. Il s’est joint au CARA en 2018. Boris Bernhardt a pris l’épilepsie comme modèle pour étudier les aspects de la cognition dans l’espoir d’améliorer les diagnostics et les traitements. Il se réjouit de faire partie de cette vague de jeunes scientifiques nouvellement embauchés qui implantent des technologies novatrices au Neuro.
Mallar Chakravarty
Mallar Chakravarty, neuroscientifique informatique au Centre d’imagerie cérébrale de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas, est également professeur titulaire au département de psychiatrie et membre associé du département de génie biomédical de l’Université McGill.
Il s’intéresse tout particulièrement à l’anatomie du cerveau et son groupe se concentre sur l’évolution de cette anatomie dans les phases du développement, du vieillissement et de la maladie. Il étudie également l’influence de la génétique et de l’environnement sur la dynamique de l’anatomie du cerveau.
Conscient que la recherche sur le développement neurologique privilégie disproportionnellement les hommes, en induisant la présomption injustifiée que la neurobiologie de l’autisme est identique pour les deux sexes, le laboratoire CoBrA du Dr Chakravarty a contribué à une étude en collaboration pour caractériser l’hétérogénéité de l’autisme selon le sexe. Les études antérieures en neuro-imagerie qui amalgament des ensembles de données multicentriques pour augmenter les échantillons de femmes autistes se caractérisent par un bruit de fond statistique élevé.
L’étude, portant sur un ensemble de données qui comprenait les 1 183 IRM de 839 personnes, a révélé une différence quantitative dans la neuroanatomie globale de l’autisme des femmes et des hommes, dans les mêmes régions ou circuits cérébraux, mais également qualitative dans l’implication spatiale de la courbure corticale et du volume sous-cortical. On en a donc conclu que la spécificité de la neuroanatomie de l’autisme selon le sexe exige une stratification sexuelle pour éclairer la recherche préclinique ou clinique sur l’autisme afin de préciser des cibles neurodéveloppementales selon qu’il s’agit d’une femme ou d’un homme.
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Quantitative and Qualitative Sex Modulations in the Brain Anatomy of Autism
Mayada Elsabbagh
La reconstruction des sources électroencéphalographiques (EEG) s’avère très efficace pour localiser le siège de l’activité cérébrale électrophysiologique. Les algorithmes pour estimer les sources corticales nécessitent un modèle anatomique de la tête et du cerveau, généralement reconstruit à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique (IRM). Lorsqu’on ne dispose pas de ces examens, on utilise une moyenne de la population pour les adultes, mais il n’existe aucun modèle de surface médiane pour l’imagerie des sources corticales chez le nourrisson. Pour résoudre ce problème, la Dre Elsabbagh et ses collègues ont présenté une nouvelle série de 13 modèles anatomiques pour des sujets entre 0 et 24 mois. Ces modèles, construits à partir des examens d’imagerie IRM, peuvent être obtenus dans la base de données IRM sur le développement neurologique. La Dre Elsabbagh souhaite que ces modèles fassent avancer les études futures sur la neuro-imagerie basée sur l’EEG et la connectivité fonctionnelle chez les nourrissons en bonne santé ainsi que chez les populations pédiatriques cliniques.
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Structural templates for imaging EEG cortical sources in infants
Cellules souches
Thomas M Durcan
Jusqu’à présent, l’étude des aspects génétiques, descriptifs et mécanistes des troubles du spectre de l’autisme (TSA) se faisait à partir de modèles murins et de tissus cérébraux post-mortem. Tout récemment, l’obtention de cellules souches à partir des cellules de patients a permis de créer des modèles neuronaux en 2D et 3D, établissant ainsi de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement des TSA. En tant que directeur de la plateforme de découverte des médicaments en phase précoce (PDMPP) au Neuro, le Dr Durcan, supervise une équipe de plus de 40 chercheurs et étudiants qui appliquent cette nouvelle technologie de cellules souches, associée à la technique CRISPR de modification du génome, aux modèles organoïdes et aux approches multiomiques novatrices, afin d’élucider les causes sous-jacentes de ces troubles complexes. L’équipe du Dr Durcan est convaincue que les études réalisées sur des modèles murins et des échantillons humains se complémentent et enrichissent les connaissances actuelles sur la physiopathologie des TSA. Les recherches directes sur les modèles humains in vitro, ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques qui, à l’avenir, déboucheront sur des applications cliniques.
Pour en savoir plus sur le potentiel de nouveaux traitements pour les TSA, lire cet exposé de synthèse :
Carl Ernst
Les cellules souches et dérivées induites à partir de tissus somatiques constituent un outil essentiel pour la modélisation des maladies, mais des obstacles techniques importants entravent leur utilisation. Dans ses travaux sur les patients dont les troubles du développement se devraient à des mutations génétiques, le Dr Carl Ernst cherche des traitements pour les cas les plus graves. Pour ce faire, il prélève des échantillons biologiques sur les patients pour développer des cellules souches et les transformer en cellules cérébrales ou en organoïdes spécifiques à chaque personne.
À l’intention des biologistes qui ne se servent pas de cellules souches pluripotentes induites lors de travaux sur les troubles du développement neurologique, il a récemment dressé une feuille de route pour donner un aperçu des pièges et des stratégies d’atténuation. Quelle taille d’échantillon s’avère raisonnable? Quels protocoles de dérivation et de purification doit-on utiliser pour fabriquer des neurones humains? Comment devrait-on utiliser les technologies d’édition de gènes pour encadrer les découvertes? Quels sont les types d’études précliniques les plus facilement réalisables? Il espère que cette feuille de route apportera aux chercheurs, peu familiers avec la modélisation des maladies liées aux cellules souches, les renseignements nécessaires à la planification et à l’exécution de leurs expériences. Des modèles précliniques humains de haute qualité permettront ainsi de découvrir des phénotypes moléculaires et cellulaires spécifiques à divers troubles neurodéveloppementaux. Ils fourniront les essais pour faire progresser la médecine translationnelle afin de combler des besoins médicaux urgents.
Pour en savoir plus sur cette feuille de route de modélisation des maladies neurodéveloppementales à l’intention des biologistes ne travaillant pas sur les cellules souches, cliquez ici :
A roadmap for neurodevelopmental disease modeling for non-stem cell biologists
