Faciliter la mise au point de médicaments anticancéreux

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Des spécialistes de la biologie structurale de l'Université McGill ont découvert un mécanisme qui éclaire d'un jour nouveau la façon dont certaines protéines régulent la mort cellulaire programmée (ou l'apoptose). Dans un article publié récemment, le professeur Kalle Gehring et le docteur Alexei Denisov du département de biochimie de l'Université McGill, avec la collaboration de chercheurs de chez Gemin X Biotechnologies Inc., ont démontré que les protéines Bcl-W qui régulent la mort cellulaire sont porteuses d'un élément structural protecteur qui est déplacé lorsque ces protéines s'associent à des partenaires pro-apoptiques. Ces résultats, publiés en ligne dans le numéro du 21 mars du Journal of Biological Chemistry et le numéro du 1er avril 2003 du prestigieux EMBO Journal, devraient faciliter la découverte de nouveaux médicaments anticancéreux axés sur la régulation de l'apoptose.

Des observations de même nature sur la structure des protéines Bcl-W ont été rapportées simultanément par docteur Catherine Day du département de biochimie de l'Université d'Otago, en Nouvelle-Zélande, qui a fait cette découverte avec la collaboration de docteurs Mark Hinds et David Huang du Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research de Melbourne, en Australie.

Le cancer se caractérise par la convergence d'un certain nombre de facteurs qui touchent les cellules et les tissus. Mentionnons entre autres le potentiel de réplication illimité, l'autogénération de signaux de croissance, l'absence de sensibilité aux signaux anticroissance, l'angiogenèse, la métastase et la résistance à l'apoptose. Alors que ce dernier phénomène est la caractéristique la plus dévastatrice de la maladie, c'est lui également qui présente les plus grandes possibilités thérapeutiques, car le fait de surmonter la résistance aux signaux de mort permettra aux cellules cancéreuses de s'autodétruire, ce qui éliminera du même coup la menace que font planer les autres facteurs contributifs.

La protéine Bcl-W est l'un des cinq membres de la famille Bcl-2 d'apoprotéines dont la surexpression dans les cellules se traduit par la résistance à l'apoptose et par l'apparition du cancer. En réponse à un signal de mort, les protéines Bcl-W migrent du cytoplasme à la surface des mitochondries cellulaires et bloquent les protéines n'ayant qu'un seul domaine BH3, interrompant du même coup le processus de mort cellulaire. L'association des protéines Bcl-W/BH3 réclame un changement dans la structure des protéines Bcl-W qui consiste en l'enlèvement de l'élément structural protecteur pour exposer un sillon à la surface protéique dans lequel s'introduit le domaine BH3. Des médicaments capables de perturber l'interaction Bcl-W/BH3 en bloquant les protéines Bcl-W représentent une percée importante dans les traitements anticancéreux étant donné qu'ils enlèveront un obstacle à l'apoptose, permettant ainsi aux protéines pro-apoptotiques de faire leur travail.

Cette découverte pourrait avoir de profondes répercussions sur la mise au point de thérapies qui simulent l'action du peptide BH3 : elle incite à croire qu'un médicament idéal qui ciblerait ce système devrait être en mesure d'induire des changements structuraux dans Bcl-W et se loger dans le sillon à la surface de la protéine. Des composés opérant ce mécanisme double représentent une nouvelle classe de thérapies présentant un grand intérêt pour la lutte contre le cancer.

Cette découverte est le fruit d'un partenariat de recherche entre l'Université McGill et la société Gemin X Biotechnologies. Cette association de recherches fondamentales et axées sur la thérapie illustre le rôle névralgique que les chercheurs de McGill continuent de jouer dans le développement d'un secteur biotechnologique de calibre mondial dans la région de Montréal.

Le laboratoire du professeur Gehring applique la spectroscopie à résonance magnétique nucléaire (RMN) à l'étude des structures des protéines et de l'acide nucléique. Son groupe qui se compose de quinze (15) chargés de recherche, adjoints, stagiaires postdoctoraux et étudiants, étudie activement le processus de la reconnaissance moléculaire dans les systèmes biologiques. Ce processus fondamental régule la façon dont divers parties de la machine cellulaire communiquent les unes avec les autres pour transmettre des signaux et modifier l'état d'une cellule. Le professeur Gehring a obtenu deux subventions de la Fondation canadienne pour l'innovation afin d'implanter un Centre RMN régional au Québec/Est du Canada comptant cinq spectromètres RMN à McGill et à l'Université de Montréal, dont la nouvelle RMN de 800 MHz.

Créée en 1998 par les professeurs Philip Branton et Gordon Shore de l'Université McGill, la société Gemin X Biotechnologies Inc. est une entreprise de biotechnologie ayant son siège à Montréal qui se concentre sur la modulation de la mort cellulaire programmée afin de découvrir de nouvelles thérapies anticancéreuses. L'agent anticancéreux principal de cette entreprise agit comme pan-inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et devrait entrer au stade clinique à la fin de 2003. Depuis sa création, Gemin X entretient des liens étroits avec l'Université en vertu de divers accords de licence et collaborations de recherche.