Comprendre la barrière protectrice du cerveau

Dans le cas de certaines maladies, par exemple la sclérose en plaques (SP), cette barrière peut être franchie incorrectement. Ces « fuites » peuvent permettre aux cellules immunitaires et aux molécules inflammatoires de traverser la barrière. Cette migration cause une inflammation qui entraîne des dommages neuronaux.

Dans le cadre d’une nouvelle étude, des chercheurs ont pu constater la façon dont la barrière hémato-encéphalique se maintient en identifiant une protéine clé contribuant à ce processus. Une réduction des symptômes de la SP a pu être observée chez les souris traitées avec cette protéine.

Cette étude, effectuée par Jorge Ivan Alvarez de l’Université de Pennsylvanie, et Cornelia Podjaski de l’Université McGill sous la direction d’ Alexandre Prat de l’Université de Montréal, sera publiée dans la revue scientifique Brain.

Jorge Ivan Alvarez est professeur adjoint à l’école vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie (Penn Vet). Il a mené l’étude conjointement avec ses collègues de l’Université McGill et de l’Université de Montréal, où il a complété un stage de recherche postdoctorale sous la direction d’Alexandre Prat. Alexandre Prat, professeur titulaire à la Faculté de médecine de l’Université de Montréal, dirige le laboratoire de neuro-immunologie du Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal. Cornelia Podjaski est actuellement chercheuse chez New Nordic inc.

En 2011, Jorge Ivan Alvarez et Alexandre Prat ont publié une étude dans Science indiquant que la protéine shh (morphogène Sonic Hedgehog) est sécrétée par les cellules du système nerveux central appelées astrocytes et qu’elle joue un rôle clé dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique, en empêchant notamment les cellules immunitaires de s’infiltrer dans le cerveau.

Cependant les chercheurs ne comprenaient pas le mécanisme permettant à la protéine shh de produire cet effet. Pour le découvrir, ils ont d’abord utilisé des cellules humaines en culture provenant de la barrière hémato-encéphalique, nommées cellules endothéliales. Ils ont découvert que l’application de la protéine shh à ces cellules produisait une augmentation des taux d’une protéine appelée nétrine-1.

Sur les souris élevées avec insuffisamment de récepteurs moléculaires de la protéine shh, l’expression de la nétrine-1 était réduite, ce qui indiquait qu‘elle était tributaire de la protéine shh.

« Les nétrines sont mieux connues pour le rôle qu’elles jouent dans la croissance des axones ainsi que dans la morphogenèse et la formation des tissus, explique  M. Alvarez. Cependant, nos travaux ont conclu à un nouveau rôle pour la nétrine-1 dans la barrière hémato-encéphalique. »

Utilité pour la sclérose en plaque

Curieux de connaître si leur conclusion pouvait influer sur la SP, les chercheurs ont examiné des cellules de BHE de personnes ayant succombé à la maladie. Les tissus normaux de ces personnes contenaient des niveaux bas de nétrine-1, alors que les lésions au cerveau montraient des niveaux plus élevés. Les chercheurs ont conclu à des résultats semblables sur un modèle de souris atteint de SP appelé encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE).

L’équipe a ensuite mesuré directement l’effet de la nétrine-1 sur la perméabilité de la BHE à l’aide du marquage de molécules. Elle a constaté que la nétrine-1 avait considérablement réduit le déplacement des molécules dans les cultures de cellules endothéliales de la BHE. Des expériences plus poussées ont démontré que la nétrine régule ce processus en favorisant l’expression des soi-disant protéines « jonctions serrées ». Ces jonctions, situées entre les cellules endothéliales de la BHE, contrôlent le fonctionnement de la barrière. L’équipe a en outre découvert que dans un environnement envahi par des molécules signalant une inflammation, qui compromettraient habituellement l’intégrité de la BHE, la nétrine-1 avait un effet neutralisant qui empêchait d’endommager la BHE. « Sur les souris dont la nétrine-1 était insuffisante, nous avons observé que les protéines normalement présentes dans le sang s’étaient accumulées dans le cerveau des rongeurs, autre indication que la nétrine-1 assurait l’intégrité de la BHE », explique M^me Podjaski.

À la lumière de ces conclusions voulant que la nétrine-1 protège la BHE, l’équipe a testé son potentiel dans l’amélioration des symptômes de l’EAE, qui ressemblent à ceux des personnes souffrant de SP. « En administrant la nétrine-1 aux souris avant l’induction de la maladie de l’EAE, nous avons découvert que la maladie était atténuée, qu’elle était retardée, que les lésions au cerveau étaient moindres, que les marqueurs d’inflammation étaient moins nombreux. Nous avons également constaté un meilleur maintien du poids comparativement aux souris qui avaient reçu un traitement placebo », poursuit M^me Podjaski.

« Nous avons constaté de meilleurs résultats de l’issue de la maladie lorsque les souris avaient été traitées avec la nétrine-1, même après le début de la maladie, mentionne M. Alvarez. De plus, ces observations ont également été obtenues in vitro. »

Les chercheurs espèrent maintenant comprendre par quelle voie les protéines shh et nétrine-1 fonctionnent, dans le but de trouver des façons plus efficaces de maintenir la barrière et peut-être un jour de traiter des maladies telles que la sclérose en plaques.

« Nous savons que la protéine Sonic Hedgehog est au-dessus de la nétrine-1 dans la voie de signalisation, mais que fait-elle d’autre? ajoute Alexandre Prat. Nous devons d’abord compléter le casse-tête concernant la protéine shh pour élaborer de meilleures stratégies thérapeutiques. »

Les autres chercheurs ayant participé à l’étude sont : Lyne Bourbonnière, Sandra Larouche, Simon Terouz, Marc-André Lécuyer, Olivia Saint-Laurent, Catherine Larochelle et Nathalie Arbour de l’Université de Montréal, et Jenea Bin, Peter Darlington, Jack P. Antel et Timothy E. Kennedy de l’Université McGill.

Cette étude a été appuyée par les Instituts de recherche en santé du Canada et par la Société canadienne de la sclérose en plaques. Alexandre Prat est titulaire de la Chaire de recherche du Canada sur la sclérose en plaques. 

Photo:

L'inflammation dans une lésion de sclérose en plaque pousse la barrière hémato-encéphalique à augmenter l'expression de netrin-1, en vert, pour limiter les dommages immunitaires. Les vaisseaux de la barrière sont en rouge et les noyaux des cellules en bleu.
Crédit : University of Pennsylvania