Découverte d'un pionnier qui ouvre le génome

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Des chercheurs de l’IRCM expliquent un mécanisme de différenciation cellulaire dans «Nature Genetics».

Notre génome contient toute l’information pour former un être humain complet. Bien que cette information, contenu dans l’ADN, s’allonge sur un à deux mètres, elle parvient à entrer dans une cellule à peu près 100 fois plus petite qu’un pois vert! Pour ce faire, le génome doit être compacté.

L’équipe de Jacques Drouin, chercheur à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) et professeur aux facultés de médecine de l’Université de Montréal et de l’Université McGill, vient de trouver une clé qui permet d’ouvrir certaines parties du génome compacté. Récemment parue dans la revue Nature Genetics, la découverte de cette clé, un «facteur pionnier», permet de mieux comprendre comment se fait cette ouverture. Comme un archéologue qui découvre une civilisation jusqu’alors inconnue et ainsi révèle une toute nouvelle culture, ce facteur pionnier donne accès à des parties du génome inaccessibles à cause de sa compaction.

Il était une fois deux cellules

Notre vie débute par la rencontre de deux cellules, soit l’ovule et le spermatozoïde. À elle seule, cette paire engendre une variété de «descendants» qui ont des fonctions et des propriétés qui diffèrent des siennes: on dénombre environ 200 types de cellules chez l’humain. Comment expliquer cette diversité? La réponse réside dans nos gènes.

Si l’ADN était un livre, chaque gène constituerait une page d’information. Lors de la formation de nouvelles cellules, une armée de traducteurs, qu’on appelle «facteurs de transcription», s’active. Chacun d’eux reproduit des pages bien précises du recueil à divers moments de notre développement. C’est grâce à ces «assemblages de feuilles» qu’une cellule se différencie, c’est-à-dire qu’elle exprime une identité propre et différente des autres cellules.

C’est ce qui explique qu’une cellule de notre foie et celle du bout de notre orteil ont le même ancêtre», illustre Jacques Drouin, directeur de l’unité de recherche en génétique moléculaire de l’IRCM.

Pour s’acquitter de leur mission, les facteurs de transcription doivent avoir accès au bon gène au bon moment. Or, seule la partie décompactée du génome est accessible aux facteurs de transcription. Il faut donc «ouvrir» d’autres parties du génome pour produire des cellules différentes. Mais comment y arriver?

La clé

C’est là que sont intervenus Jacques Drouin et son étudiant au doctorat Alexandre Mayran, qui ont examiné deux types de cellules de l’hypophyse.

«Les deux types de cellules semblaient avoir recours aux mêmes facteurs de transcription pour se former, et ce, jusqu’à la toute dernière étape. En théorie, elles auraient dû être identiques, relate le professeur Drouin. Pourtant, elles ont des fonctions complètement distinctes et se situent dans des régions différentes de l’hypophyse.»

Déconcertés, les chercheurs se sont alors penchés sur une molécule, Pax7. L’équipe de l’IRCM a démontré son rôle crucial: «Pax7 agit comme une clé qui ouvre une partie du génome, résume Jacques Drouin. C’est ce qu’on appelle un “facteur pionnier”. De par ce rôle de pionnier, Pax7 donne accès à 2500 nouveaux sites auxquels les facteurs de transcription peuvent se fixer pour exprimer des gènes qui étaient jusque-là hors de portée.»

Une chorégraphie bien minutée

Malgré leur rôle considérable dans le développement de l’embryon, l’action des pionniers demeure peu comprise. En effet, sans facteur pionnier, nos cellules ne pourraient pas se diversifier autant. Leur action doit absolument s'effectuer au bon endroit et au bon moment pour qu’un tissu puisse se développer correctement. Si le mécanisme fait défaut, certains gènes peuvent être exprimés par erreur, ce qui peut mener à la formation de cellules «déréglées»; c’est souvent le cas des cellules cancéreuses.

Pour la suite de ses travaux, l’équipe de l’IRCM souhaite davantage étudier le mécanisme de fonctionnement de Pax7. «Nous voudrions notamment mettre au jour les protéines avec lesquelles Pax7 interagit afin d’ouvrir l’ADN compacté», indique Jacques Drouin.

En effet, les pionniers sont les facteurs clés pour reprogrammer des cellules, par exemple pour produire des cellules sécrétant l’insuline nécessaire aux diabétiques, ou des neurones pour remplacer ceux qui sont perdus dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Comprendre les facteurs pionniers constitue donc la priorité pour concrétiser les promesses de la thérapie cellulaire et génique. Comme quoi la chasse au trésor ne fait que commencer!

À propos de l’étude

Le projet de recherche a été réalisé à l’unité de recherche en génétique moléculaire de l’IRCM par Alexandre Mayran, Konstantin Khetchoumian, Yves Gauthier, Aurelio Balsalobre et Jacques Drouin. Fadi Hariri et Tomi Pastinen, du Centre d'innovation Génome Québec et Université McGill, ont également collaboré à l’étude.

La recherche a bénéficié d’un soutien financier des Instituts de recherche en santé du Canada et d’une bourse Challenge IRCM de la Fondation de l’IRCM.

 

À propos de l'IRCM

Fondé en 1967, l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) est un organisme à but non lucratif qui effectue de la recherche biomédicale fondamentale et clinique en plus de former une relève scientifique de haut niveau. Doté d’installations technologiques ultramodernes, l’Institut regroupe 34 équipes de recherche qui œuvrent notamment dans le domaine du cancer, de l’immunologie, des neurosciences, des maladies cardiovasculaires et métaboliques, de la biologie des systèmes et de la chimie médicinale. L’IRCM dirige également une clinique de recherche spécialisée en hypertension, en cholestérol et en diabète ainsi qu’un centre de recherche sur les maladies rares et génétiques chez l’adulte. L’IRCM est affilié à l’Université de Montréal et associé à l’Université McGill. Sa clinique est affiliée au Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CHUM). L’IRCM reçoit l’appui du ministère de l’Économie, de la Science et de l’Innovation du Québec.

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