Les changements moléculaires à la régulation trophique neuronale dans l’Alzheimer se dessinent des décennies avant les troubles cognitifs détectables

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Publié: 6aoû2020

Les résultats pourraient favoriser la mise au point de thérapies au stade préclinique

Par Jason Clement

On sait depuis des décennies que la maladie d’Alzheimer (MA) atrophie des neurones et des synapses intervenant dans la mémoire, l’apprentissage et l’attention, un système qui dépend fortement d’une molécule appelée facteur de croissance nerveuse (NGF). La maladie cause une dysrégulation du métabolisme du NGF, entraînant la perte des synapses et des neurones qui en dépendent, comme des plantes privées de lumière.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université McGill et publiée récemment dans Molecular Psychiatry apporte la preuve que cette dysrégulation causée par la pathologie d’Alzheimer se profile des décennies avant que les troubles cognitifs ne soient décelables.

Comme l’explique le Dr Claudio Cuello, professeur au Département de pharmacologie et thérapeutique à McGill et auteur principal de l’étude, « la grande nouveauté de l’étude, menée par Rowan Pentz, est qu’il s’agit de la première démonstration de la présence de la dysrégulation métabolique du NGF tant dans le cerveau de personnes atteintes de la MA diagnostiquée cliniquement, que dans le cerveau de personnes aux fonctions cognitives intactes, mais présentant une pathologie amyloïde de la MA préclinique naissante. Autrement dit, nous avons démontré que l’apport défaillant du NGF pourrait être présent bien des années avant que la première symptomatologie clinique de la MA ne devienne évidente. »

Une découverte sur la trisomie 21 à l’origine de l’étude

Ce sont les résultats d’une étude de 2016 ayant montré la dérégulation de la voie métabolique du NGF dans la trisomie 21, un syndrome qui conduit souvent à la MA clinique, qui ont inspiré le Dr Cuello et son équipe à approfondir cette piste d’exploration.

Leur étude a porté sur des échantillons de tissu cérébral prélevés post-mortem chez des personnes sans atteintes cognitives ayant pris part à l’étude sur les ordres religieux, rendue possible grâce à une collaboration avec le Chicago Rush Medical Center. Les chercheurs ont montré que l’ampleur de la dérégulation métabolique du NGF était inversement corrélée à l’état cognitif d’individus porteurs d’une pathologie de la MA naissante, même lorsqu’ils se situaient encore dans la fourchette « normale » de la population. « L’étude illustre qu’une voie métabolique défectueuse du NGF est probablement en cause dans les premiers troubles cognitifs qui apparaissent dans la maladie d’Alzheimer », note le Dr Cuello.

Incidences pratiques des conclusions

Les résultats permettent de chercher de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les premiers stades de la pathologie de la MA, avant la perte irréversible des neurones dont le rôle est important dans les mécanismes cérébraux de la mémoire, de l’apprentissage et de l’attention.

« L’incidence la plus immédiate est la possibilité de détecter cette dysrégulation métabolique du cerveau, associée à la pathologie préclinique “silencieuse” et progressive de la MA, en analysant les principales protéines liées au NGF dans les fluides corporels accessibles », dit le Dr Cuello. Cette information permettra d’identifier les individus de la population générale qui sont en phase d’incubation de la MA et ceux qui perçoivent un déclin cognitif.

« Nos recherches contribueront à faciliter les efforts en cours pour diagnostiquer la MA préclinique et faciliteraient ainsi les stratégies thérapeutiques précoces avant la manifestation des lésions cérébrales irréversibles survenant aux stades cliniques », ajoute le Dr Cuello, qui compare cette capacité à celle de pouvoir prévenir d’un déraillement de train imminent bien avant qu’il ne se produise.

Quelle est la suite?

Le Dr Cuello note que ces résultats ont également ouvert de nouvelles voies à explorer, notamment pour savoir si ce changement biochimique est propre à la MA, ou s’il intervient dans d’autres maladies neurologiques.

Son groupe s’efforce également de développer des possibilités diagnostiques et thérapeutiques pour cette nouvelle dysmétabolie du NGF. « Notre laboratoire s’intéresse à la valeur clinique translationnelle de ces travaux. Nous poursuivrons nos recherches sur les thérapies expérimentales de la MA. Par exemple, notre laboratoire a constitué une plateforme scientifique pour une thérapie précoce de la MA basée sur des microdoses de lithium, une approche actuellement envisagée pour des essais cliniques », ajoute-t-il.

“The human brain NGF metabolic pathway is impaired in the pre-clinical and clinical continuum of Alzheimers disease,” par R. Pentz, C. Cuello, et al, a été publié le 2 juin dans la revue Molecular Psychiatry. doi : 10.1038/s41380-020-0797-2

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