Xiang-Jiao Yang, PhD

Les études dans le laboratoire du professeur Yang sont concentrées sur le fondement moléculaire et épigénétique du cancer, sur les cellules souches et sur le développement animal, et particulièrement comment la signalisation cellulaire régit la modification de la chromatine, l’expression génique et autres phénomènes nucléaires. Les travaux se répartissent en trois axes :

1)    Caractérisation de deux histones acétyltransférases paralogues — Le gène humain MOZ (protéine à doigts de zinc de la leucémie monocytaire) fut identifiée en 1996 comme étant un réarrangement génétique de fusion t(8;16)(p11;p13), une translocation récurrente associée aux sous-types M4/M5 de la leucémie myéloïde aigüe. Depuis, ce gène a été associé à trois autres translocations liées à la leucémie myéloïde aigüe et aux syndromes myélodysplasiques issus de traitements telles la chimiothérapie et la radiothérapie.

En 1999, l’équipe du Pr Yang a identifié MORF (facteur associé à MOZ) comme étant paralogue à MOZ. L’équipe a aussi découvert que MOZ et MORF sont deux histones acétyltransférases. Tout comme le gène MOZ, le gène MORF est réarrangé chez les patients leucémiques : t(10;16)(q22;p13). Ces deux gènes sont importants dans différents programmes développementaux chez les animaux tels le maintien des cellules souches hématopoïétiques et la neurogenèse. MOZ et MORF sont des sous-unités catalytiques de complexes protéiques contenant ING5 (inhibiteur de la famille de croissance, élément 5), EAF6 (facteur 6 associé à un homologue d’Esa1) et BRPF1/2/3 (bromodomaine à doigt PHD, protéine 1, 2 ou 3). Il faut noter que ces complexes sont aussi formés par au moins une protéine de fusion générée par une translocation associée à la leucémie. L’équipe du Pr Yang a récemment analysé comment l’interaction entre les sous-unités régit l’activité enzymatique des versions normales et leucémiques des protéines MOZ et MORF.

2)    Fonction et régulation des histones désacétylases — Les histones désacétylases (HDAC) sont des enzymes relativement nouvelles qui enlèvent le groupe acétyle des histones acétylées et d’autres substrats. Dans le contexte des mammifères, on a défini 18 protéines possédant cette activité enzymatique dont quatre (HDAC4, 5, 7 et 9) forment le sous-groupe « classe IIa ».

En 1999, l’équipe du Pr Yang a identifié HDAC4 et démontré que cette désacétylase interagit avec la famille de régulateurs transcriptionnels MEF2 (amplificateur myocytaire, facteur 2) pour réprimer la transcription (la fabrication d’ARN messager à partir d’un gène). Cette répression est étroitement gérée dans les cellules : les protéines kinases dépendantes de la signalisation phosphorylent les HDAC de classe IIa ce qui mène à leur exportation dans le cytoplasme et promeut la transcription dépendante de MEF2. Cet échange dynamique est essentiel dans différents tissus puisque la famille MEF2 y joue un rôle crucial dans plusieurs programmes cellulaires, dont la différenciation des cellules musculaires et osseuses, la survie neuronale, la mort programmée des cellules T et l’intégrité endothéliale. Il y a quatre isoformes de MEF2 chez l’humain : MEF2A, B, C et D. L’équipe du Pr Yang étudie comment la signalisation cellulaire gère l’activité de HDAC4,  ainsi que de ses paralogues, par une régulation de MEF2.

3)    Modification post-traductionnelle durant la différenciation cellulaire et reprogrammation — En tenant compte des nombreuses modifications présentes chez les histones et chez le suppresseur de tumeur p53, le Pr Yang a récemment postulé que ceci affecterait aussi d’autres importants régulateurs de protéines. En utilisant MEF2 comme exemple, son équipe a trouvé un motif de sumoylation dépendant de la phosphorylation dans la protéine MEF2. Ce motif est conservé du ver à l’homme. Un motif similaire est présent dans KLF4 et Sox2 qui sont des facteurs de reprogrammation des cellules souches. L’équipe du Pr Yang évalue donc l’importance de ce motif dans la reprogrammation des fibroblastes en cellules souches pluripotentes induites (CSPi).