Vincent Giguère, PhD

Le laboratoire du Dr Giguère étudie les mécanismes qui régissent le contrôle transcriptionnel des voies bioénergétiques dans les cellules normales et cancéreuses au moyen de récepteurs nucléaires des hormones. Les récepteurs nucléaires constituent une classe de facteurs de transcription qui relaie directement les signaux de nutriments et hormonaux provenant de l'extérieur de la cellule vers son noyau, où ils se lient à des séquences spécifiques dans les régions régulatrices de leurs gènes cibles. Nous explorons actuellement les rôles joués par plusieurs membres de la superfamille des récepteurs nucléaires en physiologie et en maladies, notamment les cancers hormono-dépendants. À cette fin, nous utilisons une approche appelée génomique physiologique. 1) Contrôle métabolique par les récepteurs nucléaires orphelins. Il a été démontré que les récepteurs nucléaires jouent un rôle important dans ce processus car ils peuvent traduire les signaux hormonaux, nutritifs et métabolites en réseaux d'expression génique spécifiques afin de satisfaire la demande en énergie en réponse à des signaux physiologiques distincts. Les récepteurs liés aux œstrogènes (ERRα, β et γ) sont des récepteurs nucléaires qui doivent encore être associés à un ligand naturel. Ils sont donc considérés comme des récepteurs orphelins. En utilisant la génomique fonctionnelle comme outil, notre laboratoire a montré que les ERR contrôlaient de vastes réseaux de gènes impliqués dans tous les aspects de l'homéostasie énergétique, y compris le métabolisme des lipides et du glucose, ainsi que la biogenèse et la fonction mitochondriales. Notre groupe utilise également des modèles murins pour étudier le rôle joué par les TRE dans le développement et / ou la survie de l'organisme lorsqu'il est soumis à une variété de défis physiologiques tels que l'exercice, le froid ou les changements de régime.

2) Signalisation ERR dans le cancer du sein. Les ERR ont été initialement étudiés dans le cancer du sein en raison de leur relation structurelle avec les récepteurs des œstrogènes. Des données récentes ont montré que les TRE contrôlent de vastes réseaux de gènes impliqués dans les voies de la glycolyse, de la glutaminolyse, de la phosphorylation oxydative, de la détection des éléments nutritifs et de la biosynthèse. Dans le contexte du cancer du sein, les TRE ont un impact sur le métabolisme cellulaire d'une manière qui favorise un phénotype de type Warburg. Les ERR modulent également le métabolisme, la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses du sein par la régulation d'oncoprotéines clés telles que ERBB2. Nous étudions l'intérêt mais aussi les implications de la complexité du ciblage des ERR pour le développement de traitements du cancer.

3) Diaphonie entre mTOR et les TRE dans le contrôle métabolique. mTOR et ERR sont des régulateurs clés des processus métaboliques courants, notamment l'homéostasie lipidique. L'un des objectifs du laboratoire est d'explorer la manière dont ces facteurs coopèrent pour contrôler le métabolisme. Récemment, nos travaux utilisant des analyses de séquençage sur puce ont révélé que mTOR est en fait un coregulateur transcriptionnel qui occupe des promoteurs de gènes à l’échelle du génome, incluant l’enrichissement en gènes partagés avec ERRα impliqués dans le cycle du TCA et la biosynthèse des lipides. Nos travaux ont donc élargi le rôle de l’action de mTOR dans le métabolisme et mis en évidence l’existence d’un puissant axe régulateur mTOR / ERRα ayant un impact clinique significatif.