Peter Siegel, PhD

Titre(s) académique(s): 

L'Institut du cancer Rosalind et Morris Goodman
Départements de biochimie et de médecine
Université McGill

Peter Siegel, PhD
Coordonnées
Adresse: 

Centre de recherche sur le cancer Rosalind et Morris Goodman
Bureau : salle 513; Laboratoire : salle 508
1160, avenue des Pins Ouest
Montréal (Québec)  H3A 1A3

Téléphone: 
514-398-4259
514-398-8889 (labo)
Numéro de fax: 
514-398-6769
Adresse de courriel: 
peter.siegel [at] mcgill.ca
Prix et distinctions: 

1. Chercheur-boursier de la Société canadienne du cancer, 2004-2010
2. Chercheur-boursier du FRQS – Junior 2, 2010-2012
3. Chaire William Dawson, Université McGill, 2014

Publications (sélection): 
Recherches en cours: 

APERÇU DU PROJET DE RECHERCHE: La cascade métastatique
Les cellules cancéreuses métastatiques doivent surmonter de nombreux obstacles qui empêchent leur dissémination dans l’organisme.  De façon générale, les différentes étapes du processus comprennent une invasion locale à travers la membrane basale, la migration et l'intravasation des cellules dans les systèmes lymphatiques ou sanguins, la survie pendant le transit dans la circulation, l’évasion du système immunitaire, l’adhésion et l’extravasation dans l’organe cible pour finalement y ré-établir une tumeur dans un microenvironnement étranger. Bien que toutes les cellules métastatiques se doivent de répondre à l’ensemble de ces exigences, il est accepté depuis longtemps que certains types de cancer forment des métastases de façon préférentielle dans des organes ou des tissus spécifiques. En effet, les cellules de cancer du sein vont principalement se propager au niveau des ganglions lymphatiques régionaux, aux os, aux poumons, au foie et au cerveau. Plusieurs facteurs sont susceptibles de contribuer à la préférence des cellules du cancer du sein pour certains organes. Ceux-ci incluent le type de flux sanguin quittant la tumeur primaire, le piégeage des cellules tumorales dans les capillaires des organes cibles, les interactions entre cellules cancéreuses et l’endothélium ainsi que la capacité des cellules tumorales à influencer et à s’adapter au nouveau microenvironnement métastatique. Ainsi, la communication entre la tumeur et son microenvironnement est susceptible d’être l’élément le plus important pour la formation de métastases au sein d’organes spécifiques. De ce fait, aussi bien des facteurs intrinsèques à la tumeur que ceux provenant du microenvironnement doivent jouer des rôles primordiaux dans le contrôle de la formation de métastases dérivées du cancer du sein.

NOS AXES DE RECHERCHE
Nous avons établi un programme de recherche qui a pour but l’étude des mécanismes moléculaires qui contrôlent le processus métastatique des cellules du cancer du sein. Les études en cours dans le laboratoire se décomposent en trois grands domaines de recherche qui sont brièvement décrits ci-dessous.

I. Interconnexion entre les voies de signalisation TGFβ et ErbB2 pour la progression du cancer du sein et la formation de métastases.
Plusieurs groupes, incluant le nôtre, ont démontré, en utilisant des modèles cellulaires ou de souris transgéniques de cancer du sein dépendant d’ErbB2, que la voie de signalisation TGFβ peut favoriser les propriétés invasives et métastatiques des cellules de cancer du sein. En effet, TGFβ agit sur la dynamique du cytosquelette d’actine et du complexe d’adhérence focale des cellules cancéreuses, résultant, par le biais de mécanismes divergents, en un accroissement des propriétés migratoires, invasives et métastatiques. Les projets en cours se concentrent sur l’identification des protéines de signalisation qui agissent en aval des voies de signalisation de TGFβ et d’ErbB2 pour promouvoir les effets invasifs et métastatiques induits par TGFβ dans les cellules du cancer du sein qui expriment ErbB2.

II. Médiateurs de la spécificité organotrope des métastases du cancer du sein
Une autre approche poursuivie dans le laboratoire consiste en l’identification des médiateurs moléculaires associés à la formation de métastases de cancer du sein au niveau d’organes distincts. La formation de métastases organo-spécifiques a notamment été étudiée par l’injection de cellules de cancer du sein humaines dans des souris immunodéprimées. Ce faisant, des sous-populations métastatiques distinctes ont été isolées à partir d’organes ou de tissus d’intérêt. Les profils d’expression géniques ont révélé que l’expression de certains gènes était caractéristique des lignées de cellules de cancer du sein en fonction de leur site préférentiel pour former des métastases. Certains gènes de ces différentes signatures organo-spécifiques ont été validés fonctionnellement en utilisant des modèles de xénogreffe ou par comparaison avec des données d’expression génique dérivées de tumeurs humaines de cancer du sein. Nous avons élargi cette approche à la lignée murine de cellules de carcinome mammaire 4T1. En effet, lorsque injectées de façon orthotopique dans le coussin adipeux mammaire de souris Balb/c, ces cellules forment spontanément des métastases à des organes distincts tels que les os, les poumons, les ganglions lymphatiques, le foie et le cerveau. Ce modèle nous a ainsi permis d’identifier des gènes associés avec un accroissement général des propriétés métastatiques (GPNMB) ainsi que des gènes impliqués dans la formation de métastases au niveau des os (CCN3) ou au niveau du foie (claudine-2).

III. L’influence du microenvironnement métastatique sur la formation des métastases dérivées du cancer du sein
L’utilisation de populations de cellules de cancer du sein sélectionnées in vivo et décrites ci-dessus a permis l’identification de signatures d’expression génique intrinsèques aux différentes lignées cellulaires, parmi lesquelles certains médiateurs fonctionnels ont été identifiés. Toutefois, cette approche ne permet pas l’étude de changements dans l’expression des gènes qui pourraient être induits en réponse au microenvironnement métastatique. Afin d’y remédier, nous avons décidé d’utiliser la microdissection par capture laser sur des métastases hépatiques et des métastases osseuses de patients atteints du cancer du sein. L’identification de gènes candidats directement à partir du tissu métastatique accroît notre capacité à identifier des cibles potentiellement intéressantes pour le traitement de la maladie chez l’humain et que nous pourrions valider de façon fonctionnelle en utilisant les différents modèles décrits précédemment.

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