Nahum Sonenberg, PhD

Le professeur Sonenberg étudie le fondement moléculaire du contrôle de la protéosynthèse dans les cellules eucaryotes et son importance dans les pathologies telles le cancer, l’obésité, le diabète et les maladies neurologiques.
Le volet de recherche lié au cancer comprend :

1)    Contrôle traductionnel du cancer : La régulation traductionnelle chez les eucaryotes se produit principalement au niveau du démarrage par les facteurs d’initiation (eIF). Un élément clé est eIF4E, une protéine se liant au bout 5’ de la coiffe de l’ARN messager. Cette protéine est le facteur limitant le démarrage de la traduction dans la plupart des cellules. Lorsque surexprimée, elle cause le cancer chez la souris. Son expression est élevée dans plusieurs cancers humains. En accord avec son rôle crucial dans la croissance cellulaire, la quantité d’eIF4E active est régulée à plusieurs niveaux :  

a) la transcription
b) la phosphorylation
c) la liaison avec les répresseurs 4E-BP (eIF4E-binding proteins).

Le professeur Sonenberg et son équipe ont découvert la fonction et le contrôle des 4E-BP par la chaîne de signalisation de la phosphorylation de 4E-BP et eIF4E. Ils ont établi que la signalisation par Ras active Mnk qui phosphoryle eIF4E sur la sérine 209. Récemment, ils ont démontré une diminution de la  croissance tumorale en l’absence de phosphorylation d’eIF4E. Ils travaillent maintenant en collaboration avec l’industrie pharmaceutique pour élaborer un médicament qui inhiberait la phosphorylation d’eIF4E. Les 4E-BP sont des phosphoprotéines et leur état de phosphorylation module leur interaction avec eIF4E. La cascade de signalisation PI3K/Akt/mTOR, dont les composantes sont mutées dans plusieurs cancers, agit sur la phosphorylation de 4E-BP et donc régit la traduction.

2)    Des virus comme médicaments anticancéreux : L’élaboration d’un virus oncolytique plus sécuritaire et plus sélectif pour combattre le cancer. La réplication des virus oncolytiques est meilleure dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines; c’est avantageux car ils détruisent alors les tumeurs où ils se multiplient. Une découverte clé expliquant la réplication virale préférentielle dans les tumeurs a été la difficulté des cellules cancéreuses à réagir à l’interféron qui est sécrété par les cellules immunitaires et qui est le premier mécanisme de défense de l’organisme contre les infections virales. Un des virus oncolytiques les mieux connus est le virus de la stomatite vésiculeuse (VSV) qui n’infecte pas normalement l’être humain. Cependant, le VSV se propage efficacement dans les tumeurs, contrairement aux cellules saines. Cette variation dans la susceptibilité est due à des mutations dans la cascade de l’interféron. 

La cible de la rapamycine, la kinase mTOR chez les mammifères, stimule la production d’interféron par la phosphorylation de ses protéines effectrices, 4E-BP et S6K. L’équipe du Pr Sonenberg a profité de ces connaissances pour élaborer une méthode pharmacovirale pour traiter des gliomes malins (MG). En combinant la rapamycine, un inhibiteur très spécifique de mTOR, et VSV, le groupe a noté une augmentation marquée de la survie des rats immunocompétents ayant des gliomes malins. De plus, VSV a tué les cellules tumorales et non les saines chez les rats atteints de MG et traités à la rapamycine. Ces résultats démontrent que la réduction de la croissance tumorale par l’inhibition de mTOR est une stratégie efficace qui pourrait complémenter d’autres thérapies anti-cancéreuses.

3) Mécanisme de l’activité de miARN dans la traduction dans la dégradation de l’ARNm : Les microARN sont des ARN courts (~ 21 nucléotides) et non codants qui jouent un rôle important dans les réseaux régulateurs des gènes chez les plantes et chez les animaux. Les microARN sont d’importants joueurs dans le développement du cancer, sa progression et la formation de métastases. On estime qu’environ 70 % des gènes de mammifères sont régis par des miARN mais ce processus n’est pas bien compris. Le PrSonenberg et ses associés ont mis au point un système in vitro avec des cellules de souris et ont pu démontrer que les miARN inhibent le démarrage de la traduction des ARNm et provoquent la désadénylation des ARNm. Ces découvertes aideront à comprendre le rôle des miARN dans le développement du cancer.