Lawrence Kazak, PhD

Le laboratoire Kazak combine la génétique de la souris, la spectrométrie de masse, la biologie moléculaire et cellulaire, la biochimie et la bioénergétique pour étudier le contrôle moléculaire du métabolisme énergétique des mammifères. Nos efforts sont concentrés sur les molécules et les voies métaboliques qui contrôlent l’énergétique mitochondriale dans les adipocytes et les cellules cancéreuses. Nous avons généré de nouveaux modèles de souris génétiquement modifiées pour étudier avec précision le métabolisme cellulaire, in vivo. Dans le cas du tissu adipeux, nous examinons systématiquement les mécanismes qui sous-tendent la dépense énergétique de l'adipocyte, qui est extrêmement prometteur pour lutter contre l'obésité. Dans le cas du cancer, nous mettons à profit notre expertise en biologie mitochondriale et en énergétique cellulaire pour explorer de nouvelles voies métaboliques essentielles à la tumorigenèse.

Contexte et signification
La graisse blanche stocke de l'énergie. Au contraire, la graisse brune brûle de l’énergie par la respiration thermogénique des mitochondries et est donc un puissant anti-obésogène et anti-diabétique. En élucidant les voies génétiques et métaboliques qui contrôlent la thermogenèse, nous visons à récapituler les effets positifs de la dépense énergétique brune sur la santé. Nous avons récemment pris des mesures pour atteindre cet objectif en découvrant que la créatine energetics combat l'obésité par l'activation de la thermogenèse de la graisse brune et nous nous concentrons maintenant sur l'identification du mécanisme moléculaire sous-jacent à ce processus. En outre, l’énergétique mitochondriale tire parti du métabolisme de la créatine dans les types de cellules qui nécessitent une détection énergétique rapide pour diverses conséquences biologiques. Les cellules cancéreuses étant particulièrement flexibles sur le plan métabolique, il n’est pas surprenant que l’altération du métabolisme de la créatine soit associée à de nombreux cancers. Cependant, le rôle mécaniste de la créatine dans le cancer est mal compris. Le laboratoire kazakh élabore des outils moléculaires pour étudier le rôle du métabolisme de la créatine dans le cancer. Le laboratoire kazakh est axé sur les questions de recherche suivantes: Quels sont les intermédiaires métaboliques contrôlant la thermogenèse dépendante de la créatine? La créatine stimule la dépense énergétique dans les tissus adipeux en stimulant un cycle inutile du renouvellement de l'ATP mitochondrial (Kazak L et al., Cell, 2015). Ce processus combat efficacement l'obésité dans les modèles précliniques (Kazak L et al., Cell Metabolism, 2017 ). Cependant, les intermédiaires métaboliques qui régissent le cycle de la créatine sont inconnus. Le laboratoire Kazak utilise le traçage métabolique basé sur la spectrométrie de masse pour identifier les signatures de métabolites dépendants de la créatine dans la graisse thermogénique. Nous combinons cette approche avec des manipulations génétiques et des analyses bioénergétiques sur des adipocytes primaires et des modèles murins pour déterminer les effets de ces nouveaux métabolites sur la respiration thermogénique et la masse / composition corporelle.

Quelle est la composition du complexe protéique thermogénique dépendant de la créatine? La synthèse mitochondriale de phosphocréatine et son utilisation dans les réactions nécessitant de l'ATP impliquent une association physique étroite entre la créatine kinase mitochondriale (Mi-CK) et les enzymes générant et consommant de l'ATP. Étant donné la fonction unique de la créatine dans le tissu adipeux thermogénique, nous supposons que le Mi-CK interagit physiquement avec les protéines qui soutiennent le cycle de la créatine. Nous utilisons une protéomique quantitative non biaisée pour découvrir de nouveaux partenaires interagissant avec MiCK, qui peuvent être étudiés in vivo et potentiellement exploités de manière thérapeutique pour lutter contre l'obésité.

How does creatine regulate cancer? Creatine is intimately linked with mitochondrial metabolism and is critical for cell types that require rapid energetic sensing for diverse biological outcomes. Genes of creatine metabolism drive malignancies such as breast cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and acute myeloid leukemia. However, the molecular mechanism underlying this pro-cancer property of creatine is unknown. We are generating biochemical and genetic tools to systematically examine the molecular mechanisms underlying the role of creatine energetics in cancer metabolism.

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