Des mutations génétiques à l’origine d’une forme de paraplégie spastique familiale

Des chercheurs de l’Institut et hôpital neurologiques de Montréal (INM) ont identifié de nouvelles mutations génétiques qui causent une forme de paraplégie spastique familiale (PSF), une étape de plus dans les efforts visant à traiter cette maladie invalidante.

On estime qu’entre deux et dix personnes sur 100 000 de l’ensemble de la population sont atteintes de cette maladie caractérisée par une faiblesse et une spasticité des membres inférieurs. La PSF est causée par des mutations héritées de l’un ou des deux parents.

Des mutations dans plus de 70 gènes ont été identifiées ou suspectées, comme responsable de la PSF. Malgré cela, la maladie reste non diagnostiquée chez de nombreuses familles, ce qui semble indiquer que les causes de cette maladie ne sont pas entièrement connues.

Les chercheurs de l’INM font partie d’un consortium canadien (CanHSP) qui analyse l’ADN de patients atteints de PSF. Il y a deux ans, des chercheurs de l’INM ont identifié des mutations du gène CAPN1 dans une famille ayant la PSF autosomique récessive. Ces mutations n’étaient pas connues auparavant comme responsable de la maladie.

Pour confirmer le rôle de ce gène dans la maladie, les chercheurs avaient besoin de plus d’exemples montrant que le gène CAPN1 engendrait des symptômes de la PSF pour prouver un lien de causalité entre les deux. 

Il y a un an, en collaboration avec des chercheurs du Maroc, une vingtaine de familles de PSF ont été analysées. Les chercheurs de l’INM, dirigés par Ziv Gan-Or, boursier postdoctoral, y ont trouvé deux familles de PSF avec des mutations du CAPN1.

Afin de tester le lien entre les mutations du CAPN1 et la PSF, des chercheurs ont créé des modèles animaux au moyen d’embryons de vers, de mouches et de poissons-zèbres, dans lesquels le gène en cause a été inactivé, afin de simuler l’effet des mutations. L’inactivation du gène dans ces modèles animaux a mis en évidence des caractéristiques analogues à celles observées chez les personnes atteintes de PSF, démontrant un lien entre les mutations et cette maladie.

Cette nouvelle information permet aux chercheurs du monde entier de dépister les mutations chez des personnes atteintes de la PSF, ce qui pourrait donner lieu à un diagnostic. Bien que seulement un à deux pour cent de la PSF soit attribuable à des mutations du CAPN1, la découverte de leur rôle dans la PSF améliore la compréhension globale de la maladie et aide la recherche en vue de mettre au point des médicaments pour traiter ou guérir la PSF.

« La conséquence immédiate sera de permettre le diagnostic de patients », précise le Dr Guy Rouleau, directeur de l’INM et l’un des auteurs de l’article.  « Le traitement suivra, mais il s’agit d’un projet à plus long terme qui nécessitera du temps. »

« Nos résultats aideront les médecins et les conseillers en génétique, car il est maintenant possible d’ajouter le CAPN1 au groupe de gènes examinés dans le cas de patients atteints de la PSF », dit Bouchra Ouled Amar Bencheikh, boursière postdoctorale à la Faculté de médecine de l’Université McGill, et l’une des auteurs de l’article. « Sur le plan physiopathologique, le recours à trois modèles animaux dépourvus du gène CAPN1 nous a permis d’observer des anomalies locomotrices ou une désorganisation neuronale selon le modèle. Fait intéressant, des observations semblables ont été rapportées pour le gène de la spastine, la cause génétique la plus commune de la PSF. La découverte d’un tel mécanisme aidera la conception de nouvelles options thérapeutiques pour ces maladies. »

« Je suis très encouragée de voir que des chercheurs s’intéressent à cette maladie et à la découverte d’un traitement, » dit Julie Desmarais Trépanier, une patiente atteinte du HSP. « J’espère tout de même que l’on sera en mesure de mettre en place tous les mécanismes nécessaires pour permettre très bientôt un traitement pharmacologique permettant d’arrêter la progression de la maladie pour les gens atteints par la paraplégie spastique. »

Ces travaux ont été soutenus financièrement par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Leurs résultats ont été publiés dans le numéro du 5 mai 2016 de l’American Journal of Human Genetics. Cliquer ici pour consulter l’article complet.  

Le Neuro

L’Institut et hôpital neurologiques de Montréal – le Neuro – est un centre médical universitaire unique qui se consacre aux neurosciences. Fondé en 1934 par l’éminent neurochirurgien Wilder Penfield, le Neuro a acquis une renommée internationale pour l’interaction étroite entre la recherche, les soins exceptionnels aux patients et la formation spécialisée, essentiels à l’avancement de la science et de la médecine. À la fois institut de recherche et d’enseignement de l’Université McGill, le Neuro constitue l’assise de la mission en neurosciences du Centre universitaire de santé McGill.  Les chercheurs du Neuro sont des chefs de file reconnus mondialement pour leur expertise en neurosciences cellulaire et moléculaire, en imagerie du cerveau, en neurosciences cognitives, ainsi que dans l’étude et le traitement de l’épilepsie, de la sclérose en plaques et de troubles neuromusculaires.