Des chercheurs percent les mystères des micro-ARN oncogènes complexes

Lumière sur les micro-ARN grâce à une étude du Centre de recherche sur le cancer Goodman de McGill

Les micro-ARN sont de minuscules molécules d’acide nucléique qui contrôlent l’expression génique, à l’instar d’un gradateur, pour atténuer la production de gènes à des points clés dans le réseau d’information qui détermine la fonction d’une cellule. Les micro-ARN sont importants pour le fonctionnement interne quotidien des cellules et surtout importants durant le développement. Ils deviennent aussi très défectueux dans des maladies comme le cancer. À la différence de la plupart des autres gènes humains ou animaux, les micro-ARN sont souvent codés dans des génomes et exprimés en assemblages analogues à un chapelet de perles, qu’on appelle des polycistrons.

Le but de cette organisation restait jusqu’ici un mystère, mais des chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Goodman (CRCG) de l’Université McGill viennent de le résoudre. L’étude qu’ils ont menée en collaboration et dont les résultats sont publiés dans Molecular Cell met au jour de nouvelles fonctions pour des micro-ARN polycistroniques. Elle montre aussi de quelle façon des cancers comme le lymphome réinterprètent ces fonctions pour réorganiser les réseaux d’information qui contrôlent l’expression génique.

Une découverte attribuable à un seul oncogène

Les chercheurs ont fait leur découverte en étudiant la forte surexpression des micro-ARN du polycistron oncogène miR-17-92 dans plusieurs types de cancer. Or, contre toute attente, cela se traduisait seulement par de petites augmentations dans l’expression de micro-ARN matures dans les mêmes types de cellules. D’où la conclusion que leur biogenèse est riche en événements, en particulier dans le cancer, et que la fonction des micro-ARN polycistroniques pourrait être plus importante qu’on ne l’avait pensé.

« Les grandes inconnues étaient de comprendre pourquoi certains micro-ARN sont exprimés comme des polycistrons, et de quelle façon des cancers comme le lymphome changent la biogenèse des micro-ARN », explique le professeur Thomas Duchaine, du Département de biochimie de McGill, membre du CRCG et auteur principal de l’étude. « Nous avons pu découvrir quelques étapes mystérieuses de la biogenèse des micro-ARN qui ont lieu dans les noyaux des cellules, et qui étaient passées complètement inaperçues pendant les 20 ans depuis la découverte de la conservation des micro-ARN. »

Comprendre le rôle des micro-ARN dans le cancer

Bien que conscients du rôle des micro-ARN dans nombre de cancers, les chercheurs saisissaient mal en quoi et pourquoi ils sont importants. « Nous avons découvert une toute nouvelle fonction pour les micro-ARN polycistroniques et avons démontré l’étendue de son impact dans certains types de cancer », souligne le Pr Duchaine. Les résultats de ces travaux contribueront à mieux comprendre beaucoup des réorganisations génomiques qui se produisent au sein des noyaux des micro-ARN dans ces cancers. « Nous pensons que cette fonction pourrait aussi agir dans des états physiologiques, tôt durant le développement, dans des cellules souches embryonnaires par exemple, dans le placenta, et dans d’autres types de tumeurs. »

Il est essentiel de comprendre ce qui active des types particuliers de cancer afin de stratifier les sous-types de cancer, de mettre au point de nouvelles stratégies thérapeutiques, ou de prévoir les résultats de traitements en médecine de précision.

« L’étendue de l’impact de l’amplification d’un seul locus de micro-ARN sur les réseaux de gènes est plutôt extraordinaire, selon moi », confie le Pr Duchaine. « Surtout quand on tient compte du fait que cela se produit par un mécanisme tout à fait externe à la fonction type de ciblage des micro-ARN. La mécanistique des micro-ARN n’a pas fini de nous étonner. Je reste émerveillé devant la complexité de leurs relations fonctionnelles dans nos génomes. »

Si les implications pratiques des fruits de la recherche fondamentale sont difficiles à prévoir, le Pr Duchaine estime qu’elles seront diverses. « Outre de forcer une réinterprétation de la fonction du proto-oncogène miR-17-92, il en résultera d’éventuelles stratégies thérapeutiques. Par exemple, l’étendue de l’impact sur le réseau de gènes dans des cellules où le miR-17-92 est amplifié indique un état complètement différent du réseau de gènes. À mes yeux, il s’agit d’une occasion en or de tester des traitements propres à des génotypes dans une perspective de médecine de précision. »

« Oncogenic biogenesis of pri-miR-17~92 reveals hierarchy and competition amongst polycistronic microRNAs, » par Ariel Donayo, Thomas Duchaine, et al., a été publié en ligne dans Molecular Cell le 26 juin 2019. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.05.033