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Avancée en recherche sur la fibrose kystique

Nouvelles

Publié: 12 Mar 2012

Publiée dans le numéro de janvier de Cell, une nouvelle étude dirigée par Gergely Lukacs, professeur au Département de physiologie de la Faculté de médecine de l’Université McGill, a permis de démontrer que la restauration de la fonction normale du gène mutant responsable de la fibrose kystique nécessite la correction de deux anomalies structurales distinctes.

Une nouvelle étude pourrait mener à la mise au point de médicaments plus efficaces contre la fibrose kystique

Publiée dans le numéro de janvier de Cell, une nouvelle étude dirigée par Gergely Lukacs, professeur au Département de physiologie de la Faculté de médecine de l'Université McGill, a permis de démontrer que la restauration de la fonction normale du gène mutant responsable de la fibrose kystique nécessite la correction de deux anomalies structurales distinctes. Cette découverte pourrait mener à la mise au point de stratégies thérapeutiques plus efficaces pour lutter contre la fibrose kystique.

La fibrose kystique, une maladie génétique mortelle qui touche quelque 60 000 personnes dans le monde, est causée par des mutations de la protéine membranaire CFTR (régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique), une molécule qui participe au transport des ions et de l'eau à travers la surface de la cellule. Ces mutations entraînent une anomalie de la production de chlorure qui contribue à l'hyperproduction d'un mucus très visqueux susceptible de causer de multiples dérèglements organiques, y compris des infections pulmonaires récurrentes.

La mutation la plus courante, appelée deltaF508, est attribuable à la perte d'un seul acide aminé qui entraîne un défaut de pliage de la protéine CFTR. Celle-ci est alors séquestrée dans la cellule et s'y dégrade rapidement plutôt que de migrer vers la membrane cellulaire où elle devrait servir de canal pour le chlorure.

En 2005, Lukacs et ses collaborateurs ont posé l'hypothèse selon laquelle les effets de la mutation deltaF508 ne seraient pas limités au domaine où siège la mutation deltaF508, soit le domaine de fixation du nucléotide 1 (ou NBD1, pour nucleotide binding domain 1), l'un des cinq éléments constitutifs de la protéine CFTR. Les chercheurs ont découvert que la mutation altère non seulement l'architecture du domaine NBD1, mais aussi celle du domaine NBD2, ce qui permet de croire que les interactions interdomaines jouent un rôle déterminant dans le pliage normal ou défectueux de la protéine CFTR.

S'appuyant sur les travaux déjà réalisés par son équipe et sur des modèles de la protéine CFTR créés par ordinateur, le professeur Lukacs et ses collaborateurs ont tenté de déterminer s'il était possible de corriger à la fois la stabilité du domaine NBD1 et l'anomalie touchant les interactions interdomaines. Au moyen de techniques biophysiques, biochimiques et génétiques, ils ont découvert que seule la correction simultanée des deux défauts de pliage permettait à la protéine mutante de fonctionner et de migrer vers la surface cellulaire comme le ferait la protéine normale.

« Ces découvertes permettent d'expliquer de façon plausible l'efficacité limitée des correcteurs disponibles qui font actuellement l'objet d'essais cliniques ». Si nous devons corriger simultanément deux étapes différentes du pliage de la protéine, nous pouvons difficilement imaginer qu'un seul médicament puisse se révéler efficace », explique le professeur Lukacs. « Le modèle de pliage en deux étapes que nous proposons semble indiquer que nous devons réexaminer notre stratégie de correction. »

Cette étude a été financée en partie par la Fondation de la fibrose kystique, Fibrose kystique Canada, les Instituts de recherche en santé du Canada, le Programme des chaires de recherche du Canada et la Fondation canadienne pour l'innovation.

Pour en savoir plus sur cette étude, visitez le :

http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(11)01368-7.

 

 

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