Spectre de l’autisme, causes moléculaires communes
Une équipe de chercheurs de l’Université McGill dirigée par le professeur de psychiatrie Carl Ernst a découvert que des mutations génétiques différentes, mais toutes responsables de TSA, ont des effets moléculaires semblables sur les cellules. Cette constatation permet de penser que des démarches thérapeutiques semblables pourraient être efficaces contre diverses affections allant du trouble convulsif à la déficience intellectuelle. Les découvertes des chercheurs seront publiées dans le numéro de novembre de l’American Journal of Human Genetics.
« Il est rare que les TSA soient liés à une mutation génétique en particulier, et c’est pourquoi la conception d’options de traitement est inefficace, de dire le professeur Ernst, qui est également chercheur au Centre de recherche de l’Institut Douglas. Un grand nombre de mutations génétiques ont été liées aux TSA, mais chacune de ces mutations est rare en soi. Quand les grandes voies communes à ces troubles seront pleinement définies, on pourra les cibler en vue de trouver des options de traitement applicables au plus grand nombre de patients possible.
Modélisation de l’autisme sur cellules souches humaines génétiquement modifiées
Afin de vérifier la convergence de diverses formes de TSA, l’équipe du professeur Ernst a conçu deux modèles de syndromes génétiques liés à l’autisme sur cellules fœtales de cerveau humain. Ces modèles comportaient des mutations du gène TCF4 (codant pour un facteur de transcription ubiquitaire) responsable du syndrome de Pitt-Hopkins caractérisé par un retard mental et des troubles psychiatriques, et du gène EHMT1 (codant pour l’histone-méthyltransferase euchromatique 1) mis en cause dans le syndrome de Kleefstra. Environ 60 % des manifestations cliniques de ces deux syndromes sont les mêmes, dont les troubles du comportement, le retard mental et les anomalies faciales.
L’équipe du professeur Ernst a observé que les cellules souches nerveuses des deux modèles avaient plusieurs caractéristiques communes, notamment pour ce qui est de la distribution de l’ADN méthylé (marqueur chimique qui joue un important rôle dans le fonctionnement cellulaire) et du micro-ARN (courts brins d’ARN qui peuvent entraîner de nombreux effets importants allant de la mort de la cellule à sa différenciation). De plus, les cellules des deux modèles avaient des caractéristiques propres aux cellules normales plus mûres, incitant à penser qu’une moins grande capacité de se spécialiser au bon moment pourrait être une des principales anomalies sous-tendant les TSA. En effet, la spécialisation des cellules cérébrales est essentielle au bon développement du cerveau humain et au comportement normal.
« À la lumière de ces travaux, nous pensons que la maturation trop rapide des cellules souches du cerveau est une cause fondamentale des TSA, explique le professeur Ernst. En modifiant l’intégration des cellules nerveuses dans les réseaux cellulaires, cette maturation précoce peut mener aux symptômes cliniques observés chez les enfants atteints de ces troubles. »
Carl Ernst et son équipe projettent de vérifier si d’autres mutations génétiques mises en cause dans l’autisme ont les mêmes effets moléculaires que les mutations étudiées dans ces deux modèles. « J’aimerais bien savoir si tous les TSA et troubles du développement neuronal comportent les mêmes caractéristiques de régulation et de synchronisation de la maturation des cellules souches nerveuses », précise le professeur Ernst.
Ces travaux ont reçu le soutien financier de la Fondation de bienfaisance Scottish Rite, de la Fondation de recherche Banting de Toronto et du Programme des chaires de recherche du Canada. Les auteurs principaux du rapport de l’étude participent au programme intégré de neurosciences qui accueille des étudiants brésiliens (https://www.mcgill.ca/ipn/prospective/brazil).
L’article de Carl Ernst et ses collègues intitulé Molecular Convergence of Neurodevelopmental Disorders sera publié dans l’American Journal of Human Genetics le 9 octobre, à midi.http://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(14)00396-6